新型抑酸药物P-CABs

新型抑酸药物P-CABs

上世纪80年代CCB研发过程中发现第一个P-CAB（钾离子竞争性酸抑制剂），由于存在剂量依赖性的肝功能损伤及与PPIs无明显优势等原因终止研发。近30年来只有2个品种：瑞伐拉赞（2005韩国、印度上市）和沃诺拉赞（日本2014上市）。

1.P-CABs 的作用机制

P-CABs在酸性环境中，P-CABs 立刻质子化，并以氢键和静电相互作用的方式竞争性地结合于质子泵 E 2 P.H+构象的 K+高亲和性位点，阻H+/K+交换，抑制酶催化的中间状态，从而达到抑制胃酸分泌的作用。而PPIs必须经活化，与H-K-ATP酶共价结合，不可逆地使泵分子失活。

2.P-CABs理化特性

具有亲脂性、弱碱性、解离常数高( pKa 约为（6.0 ～ 9.0） 、在低pH 环境中稳定的特点。高度浓集于分泌小管质子泵的表面且不依赖于酸的激活。而PPI通常不耐酸，容易在酸性环境中被降解，为避免这种情况，口服剂型多采用胶囊剂、肠溶片等多种制剂，以避开胃酸的破坏。

       3.药动学特点

       药物吸收不受进食影响，蛋白结合率高，药物代谢后主要由胆汁及粪便排泄并且存在一定的肝肠循环。主要经

      CYP3A4 代谢，CYP2C19 基因型对沃诺拉赞抑酸作用的影响很小，主要通过尿液排泄。

4.药效学

临床前研究发现，与奥美拉唑等PPI相比，拥有更优异的抑制各种原因引起的胃酸分泌的作用。

5.安全性

钾离子竞争性拮抗剂对H+/K+-ATP的选择性大于 Na+/K+-ATP 酶，对其他受体、离子通道、转运体、酶的影响 

很小，不会干扰机体的正常生理功能。不良反应主要为消化道症状( 腹泻或便秘) 短暂而轻微。

总体来说，P-CABs 具有更好的药动学特征，在多种临床应用方面均非劣势或优于PPIs，特别是沃诺拉赞，具有更好的抑酸效果及清除 Hp 的能力。相信随着瑞伐拉赞和沃诺拉赞更多临床试验的开展、对其药理学特性更深入的认识，以及 Tegoprazan 的上市、更多新型 P-CABs 的研发，人类在抑酸治疗领域方面的探索必将更加深远。